CFDA再出重拳：貝達(dá)、海王等藥企6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)！兩家醫(yī)院被立案調(diào)查！
日期：2016/5/3
4月29日，CFDA發(fā)布《關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告》。這是繼2015年11月11日和2015年12月7日CFDA不予批準(zhǔn)24個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)之后，第三次啟用“不予批準(zhǔn)”的懲處措施。截至目前，共有29家企業(yè)的30個(gè)產(chǎn)品的藥品注冊(cè)申請(qǐng)因各種原因不予批準(zhǔn)。
文 | 李靜芝
與之前的公告一樣，這次公告不止公布了6個(gè)產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的調(diào)查細(xì)節(jié)外，還對(duì)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)因其在藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為，分別由浙江省、上海市食品藥品監(jiān)督管理局予以立案調(diào)查，并對(duì)其所承接的其他藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行延伸檢查。
《公告》中披露，經(jīng)核查有6個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)和不完整的問(wèn)題。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定，對(duì)上述6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。
涉及企業(yè)分別是浙江柏康藥業(yè)有限公司、貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司、武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司、深圳海王藥業(yè)有限公司、北京康辰藥業(yè)股份有限公司、上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司。
其中，兩個(gè)不予與通過(guò)的原因是藥品注冊(cè)申請(qǐng)中生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在主要問(wèn)題。這兩個(gè)藥品分別是浙江柏康藥業(yè)有限公司申請(qǐng)的頭孢呋辛酯膠囊和貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司申請(qǐng)的苯磺酸氨氯地平片。值得注意的是這兩個(gè)產(chǎn)品的均為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和生物樣本分析單位浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，也就是被CFDA立案調(diào)查的其中一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。
剩下4個(gè)產(chǎn)品不予與通過(guò)原因是申請(qǐng)多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在主要問(wèn)題。分別涉及的企業(yè)及產(chǎn)品是北京康辰藥業(yè)股份有限公司的注射用鹽酸諾拉曲塞；武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司申報(bào)的丙酸倍氯米松氣霧劑，深圳海王藥業(yè)有限公司申報(bào)的鹽酸帕洛諾司瓊注射液，上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司申報(bào)的噻康唑軟膏。
以下是公告原文（細(xì)讀細(xì)讀細(xì)讀，信息量很大?。?/span>
總局關(guān)于7家企業(yè)6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告（2016年第92號(hào)）
根據(jù)《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第117號(hào)）和《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委、總后勤部衛(wèi)生部公告2015年第197號(hào)）要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)部分已提交自查資料的藥品注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查，現(xiàn)將有關(guān)情況公告如下：
一、經(jīng)核查，浙江柏康藥業(yè)有限公司申報(bào)的頭孢呋辛酯膠囊（受理號(hào)：CYHS1290050），貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的苯磺酸氨氯地平片（受理號(hào)：CYHS1290046），北京康辰藥業(yè)股份有限公司申報(bào)的注射用鹽酸諾拉曲塞（受理號(hào)：CXHS1400216），武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司申報(bào)的丙酸倍氯米松氣霧劑（受理號(hào)：CYHS1190003），深圳海王藥業(yè)有限公司申報(bào)的鹽酸帕洛諾司瓊注射液（受理號(hào)：CXHS1100042），上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司申報(bào)的噻康唑軟膏（受理號(hào)：CXHS1100007）等6個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)和不完整的問(wèn)題。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定，對(duì)上述6個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。
二、2個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在的主要問(wèn)題是：
（一）頭孢呋辛酯膠囊（受理號(hào)：CYHS1290050），申請(qǐng)人為浙江柏康藥業(yè)有限公司，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和生物樣本分析單位為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院。
1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院于2011年4月—10月期間進(jìn)行了2次頭孢呋辛酯膠囊的生物等效性評(píng)價(jià)，第一次試驗(yàn)結(jié)果不等效，第二次試驗(yàn)結(jié)果等效，申報(bào)用于審評(píng)的數(shù)據(jù)采用第二次試驗(yàn)結(jié)果。前后兩次使用的受試制劑的批號(hào)和藥檢報(bào)告相同，但現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)兩次使用的受試制劑在外觀和性狀上具有顯著差異，現(xiàn)場(chǎng)參照《中華人民共和國(guó)藥典》頭孢呋辛酯膠囊含量測(cè)定項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)定，證實(shí)上述兩受試制劑與參比制劑含量的比值分別為85.7%、100.5%，差異明顯。兩次用于生物等效性試驗(yàn)的受試制劑不真實(shí)，因此該制劑生物等效性試驗(yàn)的結(jié)論不可靠。
2.分析批20110717的生物樣本室溫放置3小時(shí)穩(wěn)定性考察中，低濃度質(zhì)控樣品重復(fù)進(jìn)樣2次，第一次不合格數(shù)據(jù)被棄用，且未在原始記錄及總結(jié)報(bào)告中體現(xiàn)。
3.4例篩選失敗的受試者既無(wú)知情同意書(shū)也無(wú)原始病歷；缺乏生物樣本預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)以及液質(zhì)聯(lián)用儀（LC-MS/MS）使用等臨床試驗(yàn)過(guò)程及分析過(guò)程的關(guān)鍵部分記錄。
（二）苯磺酸氨氯地平片（受理號(hào)：CYHS1290046），申請(qǐng)人為貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和生物樣本分析單位均為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院。
1.在源計(jì)算機(jī)中發(fā)現(xiàn)分析批20111026中存在兩張名為DR1_L_2.d的圖譜且均運(yùn)行完成，但工作清單（worklist）中顯示這兩份圖譜的進(jìn)樣時(shí)間分別為2011-10-26T16:43:45Z、2011-10-26T16:43:57Z，在同一分析批出現(xiàn)兩個(gè)不合邏輯的進(jìn)樣時(shí)間。
2.20111101分析批中的隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品被多次重復(fù)進(jìn)樣，如CAL-2進(jìn)樣2次、CAL-3進(jìn)樣3次、CAL-4進(jìn)樣4次，每個(gè)樣品均選取最后一次進(jìn)樣結(jié)果納入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算；20111026分析批中考察了38個(gè)凍融穩(wěn)定性樣本，采用了9個(gè)有效數(shù)據(jù)；20111101分析批中隨行質(zhì)控15個(gè)，采用了4個(gè)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)，其余11個(gè)質(zhì)控樣本數(shù)據(jù)不合格。上述情況均未在原始記錄及總結(jié)報(bào)告中體現(xiàn)。
3.苯磺酸氨氯地平標(biāo)準(zhǔn)品接收日期為2011年3月4日，但原始記錄顯示該批標(biāo)準(zhǔn)品首次稱量日期為2011年3月1日；長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察的母液稱量過(guò)程不能溯源；實(shí)驗(yàn)中棄用的分析數(shù)據(jù)未在原始記錄中記錄和說(shuō)明；缺乏臨床試驗(yàn)過(guò)程及分析過(guò)程生物樣本預(yù)處理、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)以及LC-MS/MS、離心機(jī)使用等關(guān)鍵部分的記錄?！?/span>
三、4個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在的主要問(wèn)題是：
（一）注射用鹽酸諾拉曲塞（受理號(hào)：CXHS1400216），申請(qǐng)人為北京康辰藥業(yè)股份有限公司，治療晚期頭頸部鱗癌（含鼻咽癌）的多中心臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共30家，抽取解放軍總醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院、重慶市腫瘤醫(yī)院等5家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)核查。
1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院L052號(hào)受試者處方箋、發(fā)藥登記表和病程記錄顯示第一、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均為1376.4mg，藥品登記卡中藥品支出數(shù)量（4支，400mg/支）印證該數(shù)據(jù)。但是，病例報(bào)告表（CRF）中第一、第二周期注射用鹽酸諾拉曲塞用量均由1376.4mg修改為6882mg（試驗(yàn)方案規(guī)定用藥劑量）。按照試驗(yàn)方案要求，如果受試者用藥劑量小于方案規(guī)定劑量的50%，則該受試者不納入符合方案集。該例受試者服藥劑量修改后，被納入了符合方案集。
2.本品的藥物臨床試驗(yàn)批件提示進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注該試驗(yàn)藥物對(duì)深靜脈血栓形成的影響。重慶市腫瘤醫(yī)院L221號(hào)受試者的原始病歷、醫(yī)囑、CRF顯示第一周期用藥后，在2010年11月3日—12日發(fā)生深靜脈血栓，按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）評(píng)定為4級(jí)，但研究者未按相關(guān)流程上報(bào)該例嚴(yán)重不良事件（SAE）；申請(qǐng)人提交的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告（2013年11月完成）中也沒(méi)有上報(bào)該例SAE。
3.解放軍總醫(yī)院未報(bào)不良事件（AE）3例次，廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院未報(bào)AE 3例次，重慶市腫瘤醫(yī)院未報(bào)AE 3例次，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院未報(bào)AE 2例次，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院未報(bào)AE 1例次。
4.解放軍總醫(yī)院未報(bào)合并用藥7例次，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院未報(bào)合并用藥7例次，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院未報(bào)合并用藥1例次。
5.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院L108號(hào)受試者CRF的第5頁(yè)填寫(xiě)肝磁共振成像（MRI）標(biāo)識(shí)腫物最長(zhǎng)徑2.1cm×1.6cm，但在原始病歷中不能溯源相關(guān)數(shù)據(jù)；L087號(hào)受試者2008年7月7日在其他醫(yī)院進(jìn)行電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，既未保存原始CT報(bào)告，也無(wú)腫物大小數(shù)據(jù)原始記錄，但CRF中記錄為6.2cm。
6.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院入選標(biāo)準(zhǔn)中卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)分結(jié)果僅在CRF中體現(xiàn)，在原始病歷中找不到相關(guān)數(shù)據(jù)。
7.解放軍總醫(yī)院試驗(yàn)藥物輸注裝置由申請(qǐng)人提供，物品接收清單中未填寫(xiě)輸注裝置的批號(hào)，未存檔輸注裝置的質(zhì)檢報(bào)告。
8.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院L080號(hào)受試者的原始病歷醫(yī)囑顯示在使用試驗(yàn)用藥品的同時(shí)，使用地塞米松聯(lián)合止吐藥用于預(yù)防性止吐,但試驗(yàn)方案規(guī)定激素類藥物不能用于預(yù)防性止吐。
9.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究者在CRF中簽名日期早于實(shí)驗(yàn)室檢查單的報(bào)告日期。
10.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院未完成試驗(yàn)的2例受試者按照完成試驗(yàn)納入到符合方案集。
11.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院L062號(hào)受試者第一、第二周期受試者處方箋、發(fā)藥登記表顯示注射用順鉑用量均為80mg，但是CRF中第一、第二周期注射用順鉑用藥劑量均記錄為120mg。
12.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥物發(fā)放記錄表中有藥品名稱和數(shù)量的修改且無(wú)修改人簽字和日期，有用鉛筆記錄現(xiàn)象；未見(jiàn)藥物保存溫度記錄表和銷毀記錄。
13.重慶市腫瘤醫(yī)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院未建立藥物保存溫度記錄。
14.本項(xiàng)目的知情同意書(shū)均無(wú)版本號(hào)。重慶市腫瘤醫(yī)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院部分受試者簽署的知情同意書(shū)內(nèi)容不同（如：參加本項(xiàng)目的機(jī)構(gòu)數(shù)量），格式不一致（如：有無(wú)見(jiàn)證人簽字欄）。
15.重慶市腫瘤醫(yī)院和廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院部分受試者的知情同意書(shū)簽署時(shí)間晚于隨機(jī)號(hào)分配時(shí)間。
2016年1月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱核查中心）與申請(qǐng)人北京康辰藥業(yè)股份有限公司以及藥物臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問(wèn)題進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)溝通：（1）復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院修改CRF中鹽酸諾拉曲塞的用量，并因此納入PPS數(shù)據(jù)集的虛假數(shù)據(jù)問(wèn)題；（2）重慶市腫瘤醫(yī)院瞞報(bào)1例SAE的瞞報(bào)數(shù)據(jù)問(wèn)題；（3）解放軍總醫(yī)院3例次、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1例次、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院2例次、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院3例次和重慶市腫瘤醫(yī)院3例次AE漏記，解放軍總醫(yī)院7例次、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院7例次、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院1例次合并用藥漏記等數(shù)據(jù)不完整問(wèn)題；（4）解放軍總醫(yī)院1例血常規(guī)檢查，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院1例肝臟MRI結(jié)果，重慶市腫瘤醫(yī)院部分檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)不可溯源問(wèn)題；（5）復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1例違規(guī)使用地塞米松，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥物發(fā)放記錄表上有藥品名稱和數(shù)目的修改、有用鉛筆記錄現(xiàn)象等試驗(yàn)不規(guī)范情況。申請(qǐng)人和主要研究者要求對(duì)所溝通問(wèn)題（1）不歸納為真實(shí)性問(wèn)題，對(duì)其他問(wèn)題無(wú)異議。
（二）丙酸倍氯米松氣霧劑（受理號(hào)：CYHS1190003），申請(qǐng)人為武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司，治療支氣管哮喘有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共8家，抽取海南省人民醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、包頭市中心醫(yī)院、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院等4家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)核查，合同研究組織為北京萬(wàn)全陽(yáng)光醫(yī)藥科技有限公司。
1.海南省人民醫(yī)院研究者修改了33、36、37、40、42號(hào)受試者的主訴癥狀，修改、添加符合入選標(biāo)準(zhǔn)診斷的癥狀描述，例如36號(hào)受試者，原始病歷主訴為“反復(fù)氣喘1年余”，添加主訴為“近來(lái)每天有癥狀，夜間哮喘癥狀＞1周/次，影響睡眠”。添加主訴后該例受試者符合入選標(biāo)準(zhǔn)。
2.上海市肺科醫(yī)院（組長(zhǎng)單位）執(zhí)行的試驗(yàn)方案入選標(biāo)準(zhǔn)3為“診斷為支氣管哮喘”，試驗(yàn)納入了輕、中、重度支氣管哮喘受試者；其他中心執(zhí)行的試驗(yàn)方案中入選標(biāo)準(zhǔn)3為“診斷為輕中度支氣管哮喘”，試驗(yàn)納入了輕、中度支氣管哮喘受試者。提交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心的試驗(yàn)方案為上海市肺科醫(yī)院執(zhí)行的試驗(yàn)方案。相關(guān)研究者并未對(duì)上述執(zhí)行方案不一致的情況進(jìn)行合理說(shuō)明。
3.包頭市中心醫(yī)院血、尿常規(guī)檢查結(jié)果僅能與檢驗(yàn)科留存整理后的電子版結(jié)果溯源，但067號(hào)受試者的1次治療前尿常規(guī)及065—068、085—086、091—092號(hào)受試者各1次，087—089號(hào)受試者各2次，共計(jì)14次的血常規(guī)檢查結(jié)果不能溯源。
4.海南省人民醫(yī)院入組20例受試者，所有受試者的主要療效指標(biāo)肺功能檢查結(jié)果均不能溯源。
5.海南省人民醫(yī)院34、36號(hào)受試者用藥后無(wú)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST，安全性指標(biāo)及排除標(biāo)準(zhǔn)之一）檢查結(jié)果。42、43號(hào)受試者用藥前無(wú)AST檢查結(jié)果，43號(hào)受試者用藥后無(wú)血肌酐（Cr，安全性指標(biāo)及排除標(biāo)準(zhǔn)之一）檢查結(jié)果。
6.海南省人民醫(yī)院48、51號(hào)受試者的患者日記卡為后期整理所得。
7.海南省人民醫(yī)院篩選27例受試者，入選20例受試者，其中篩選失敗的7例受試者無(wú)簽署的知情同意書(shū)及與本試驗(yàn)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。
8.海南省人民醫(yī)院試驗(yàn)用藥品領(lǐng)用、分發(fā)原始記錄均由研究者本人簽名，無(wú)專業(yè)藥品管理員簽名。包頭市中心醫(yī)院，藥物由研究醫(yī)生本人發(fā)放。
9.上海市肺科醫(yī)院072—075、077—080號(hào)受試者的知情同意書(shū)中研究者簽名均為其他人員代簽。078號(hào)受試者研究病歷中研究者簽名為其他人員代簽。
10.包頭市中心醫(yī)院于2009年3月啟動(dòng)該項(xiàng)目，主要研究者于2009年6月變更，變更情況未在倫理委員會(huì)備案；變更后的主要研究者無(wú)試驗(yàn)方案培訓(xùn)記錄；2009年6月之前的CRF由變更后的主要研究者簽字。
11.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院208、218號(hào)受試者訪視2以及210、219號(hào)受試者訪視3的患者日記卡中氨茶堿用藥記錄與藥物發(fā)放回收記錄不一致。
2016年1月6日，核查中心與申請(qǐng)人武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司以及藥物臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問(wèn)題進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)溝通：（1）組長(zhǎng)單位上海市肺科醫(yī)院執(zhí)行的方案受試者入選標(biāo)準(zhǔn)與其他中心不一致的不合規(guī)問(wèn)題；（2）海南省人民醫(yī)院修改部分受試者主訴癥狀使受試者符合入選標(biāo)準(zhǔn)的修改數(shù)據(jù)問(wèn)題；（3）包頭市中心醫(yī)院14次血常規(guī)不可溯源，海南省人民醫(yī)院主要療效指標(biāo)肺功能檢測(cè)結(jié)果等數(shù)據(jù)不可溯源問(wèn)題；（4）海南省人民醫(yī)院缺少部分作為安全性及排除標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的轉(zhuǎn)氨酶和肌酐結(jié)果的數(shù)據(jù)不完整問(wèn)題。申請(qǐng)人和主要研究者對(duì)所溝通問(wèn)題無(wú)異議。
（三）鹽酸帕洛諾司瓊注射液（受理號(hào)：CXHS1100042），申請(qǐng)人為深圳海王藥業(yè)有限公司，預(yù)防化療所致消化道反應(yīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共8家，抽取天津市腫瘤醫(yī)院、常州市第一人民醫(yī)院、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院、揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院等4家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)核查。
1.常州市第一人民醫(yī)院患者日記卡（應(yīng)由受試者填寫(xiě)，記錄內(nèi)容包括主要療效指標(biāo)：嘔吐次數(shù)）均由研究者填寫(xiě)。天津市腫瘤醫(yī)院患者日記卡大部分記錄由研究者填寫(xiě)，且部分使用鉛筆記錄。江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院和揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院患者日記卡部分記錄由研究者填寫(xiě)。
2.天津市腫瘤醫(yī)院086號(hào)受試者2009年3月24日住院病歷中無(wú)尿常規(guī)報(bào)告和記錄，臨床試驗(yàn)觀察表中記錄為未檢出（ND），但溯源時(shí)查到尿常規(guī)檢查報(bào)告，結(jié)果顯示：白細(xì)胞+++，尿膽原++，膽紅素+。
3.天津市腫瘤醫(yī)院被檢查的32份住院病歷均未按試驗(yàn)方案要求連續(xù)記錄化療后1—5天的病程，臨床試驗(yàn)觀察表反映的嘔吐次數(shù)不能從住院病歷中溯源。
4.天津市腫瘤醫(yī)院023號(hào)受試者2010年2月9日、2月25日的心電圖結(jié)果，在臨床試驗(yàn)觀察表中記錄為正常，但住院病歷中未見(jiàn)該心電圖圖譜及報(bào)告。
5.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院被檢查的32例受試者住院病歷均未按照試驗(yàn)方案要求連續(xù)記錄化療后1—5天的病程。
6.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院037號(hào)受試者2009年3月21日檢查報(bào)告中血磷檢查結(jié)果為1.64mmol/L，但臨床試驗(yàn)觀察表中記錄為0.88mmol/L。
7.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院126號(hào)受試者第1、2周期治療前后的尿常規(guī)檢查報(bào)告中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果不能溯源；127號(hào)受試者第1周期2009年11月3日尿常規(guī)檢查報(bào)告中的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)結(jié)果不能溯源；114號(hào)受試者尿常規(guī)檢查報(bào)告中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及葡萄糖結(jié)果不能溯源。
8.揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院142號(hào)受試者第2周期第1天的食欲分度在患者日記卡記錄為I度，但臨床試驗(yàn)觀察表記錄為0度。
9.揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院143號(hào)受試者第1周期治療前有心電圖報(bào)告但無(wú)圖譜，檢查時(shí)間超出方案時(shí)間規(guī)定；第2周期治療后無(wú)心電圖報(bào)告，但臨床試驗(yàn)觀察表記錄心電圖檢查結(jié)果為正常。
10.天津市腫瘤醫(yī)院的專業(yè)科室藥物接收登記本中缺少086、087號(hào)受試者的藥物接收記錄；專業(yè)科室無(wú)藥物使用及保存記錄，不能溯源試驗(yàn)藥物與化療藥物按試驗(yàn)方案執(zhí)行注射的先后順序和注射時(shí)間（試驗(yàn)方案規(guī)定試驗(yàn)藥A應(yīng)于化療前30分鐘靜脈注射，給藥時(shí)間應(yīng)大于30秒；試驗(yàn)藥B應(yīng)于化療前30分鐘靜脈注射，給藥時(shí)間應(yīng)大于5分鐘）。
11.天津市腫瘤醫(yī)院部分受試者臨床試驗(yàn)觀察表中合并用藥未記，如001號(hào)受試者使用香菇多糖，004號(hào)受試者使用復(fù)方七葉皂苷，012號(hào)受試者使用復(fù)方七葉皂苷、雷莫司瓊，023號(hào)受試者使用枸櫞酸鈉、粒細(xì)胞集落刺激因子，010和083號(hào)受試者使用香菇多糖、法莫替丁，007號(hào)受試者使用香菇多糖、胰島素等均未記；006、089、090號(hào)受試者臨床試驗(yàn)觀察表中合并用藥少于住院病歷。
12.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院039號(hào)受試者合并用藥氯化鉀注射液、甘露醇、尼美舒利、維生素B6注射液，127號(hào)受試者合并用藥維生素B6注射液，042號(hào)受試者合并用藥甘露醇注射液、呋塞米注射液，037號(hào)受試者合并用藥甘露醇注射液和呋塞米注射液，121號(hào)受試者合并用藥果糖注射液，110號(hào)受試者合并用藥維生素B6、果糖注射液和酒石酸美托洛爾片，048號(hào)受試者合并用藥氯化鉀、維生素B6、甘露醇和乳酸林格注射液，046號(hào)受試者合并用藥地塞米松、氯化鉀、維生素B6和甘露醇，臨床試驗(yàn)觀察表中均未記錄。
13.揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院147號(hào)受試者2009年11月7日臨床試驗(yàn)觀察表合并用藥中記錄使用了西咪替丁，2009年11月28日合并用藥中記錄使用了西咪替丁和地塞米松，但住院病歷醫(yī)囑中均未記錄；143號(hào)受試者住院病歷中記錄合并用藥卡托普利、排石顆粒、果糖注射液，062號(hào)受試者住院病歷中記錄合并用藥呋塞米、開(kāi)塞露、金霉素眼膏，141號(hào)受試者住院病歷中記錄合并用藥甘露醇、呋塞米，但臨床試驗(yàn)觀察表中均未記錄。
14.天津市腫瘤醫(yī)院086號(hào)受試者2009年3月25日血小板檢查結(jié)果為29×109/L（正常值范圍100—300×109/L），未報(bào)AE。
15.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院038號(hào)受試者2009年4月10日谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）檢查結(jié)果為159U/L（正常值范圍＜40U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）檢查結(jié)果為119U/L（正常值范圍＜40U/L），有繼續(xù)隨訪，但未報(bào)AE。
16.天津市腫瘤醫(yī)院、常州市第一人民醫(yī)院分別有4名研究者和2名研究者參與了藥物管理但未被授權(quán)。
17.天津市腫瘤醫(yī)院090號(hào)受試者脫落，脫落原因?yàn)椤笆гL”，脫落日期為2009年5月28日。然而該受試者的住院病歷顯示其住院時(shí)間為2009年5月18日—6月2日。
18.天津市腫瘤醫(yī)院知情同意書(shū)簽署不規(guī)范，33例受試者的知情同意書(shū)中，19例的知情同意書(shū)為家屬代簽。
19.天津市腫瘤醫(yī)院091號(hào)受試者在第二周期試驗(yàn)中使用的化療藥表阿霉素劑量減少，符合試驗(yàn)方案的剔除標(biāo)準(zhǔn)（2）“第一周期和第二周期的化療藥物劑量或用法不一致者”，統(tǒng)計(jì)報(bào)告中仍按照完成病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
20.天津市腫瘤醫(yī)院011、103號(hào)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)KPS評(píng)分未在住院病歷中記錄。
21.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院被檢查的32份住院病歷醫(yī)囑單均僅記錄試驗(yàn)用藥品名稱及單一執(zhí)行時(shí)間，未區(qū)分試驗(yàn)藥A、試驗(yàn)藥B，也無(wú)試驗(yàn)藥A、試驗(yàn)藥B的具體用藥時(shí)間，不能溯源實(shí)際實(shí)施情況。
22.揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院063號(hào)受試者有“繼發(fā)性癲癇”病史，符合排除標(biāo)準(zhǔn)第11條，被納入；但統(tǒng)計(jì)報(bào)告和總結(jié)報(bào)告中按脫落病例處理，未按剔除病例處理。
2016年1月6日，核查中心與申請(qǐng)人深圳海王藥業(yè)有限公司以及藥物臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問(wèn)題進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)溝通：（1）常州市第一人民醫(yī)院、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院、揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院患者日記卡記錄主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（嘔吐次數(shù)）大部分由研究者填寫(xiě)，還有一部分用鉛筆填寫(xiě)，涉及虛假數(shù)據(jù)的問(wèn)題；（2）天津市腫瘤醫(yī)院隱瞞1例尿常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果的瞞報(bào)數(shù)據(jù)問(wèn)題；（3）天津市腫瘤醫(yī)院32份CRF中的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（嘔吐次數(shù)）和1例心電圖原始圖譜及報(bào)告，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院32例嘔吐次數(shù)、1例血磷、3例尿常規(guī)等數(shù)據(jù)，揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院1例心電圖等數(shù)據(jù)，存在數(shù)據(jù)不可溯源問(wèn)題；（4）常州市第一人民醫(yī)院7例、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院6例和揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院1例脫落病例CRF不完整，部分頁(yè)碼有缺失，天津市腫瘤醫(yī)院藥物記錄不全、CRF中部分合并用藥漏記，常州市第一人民醫(yī)院1例CRF中解救用藥漏記，江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院部分合并用藥漏記，揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院CRF中部分合并用藥漏記，天津市腫瘤醫(yī)院和江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院各有1例AE漏報(bào)等數(shù)據(jù)不完整問(wèn)題。申請(qǐng)人和主要研究者對(duì)患者日記卡主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（嘔吐次數(shù)）大部分由研究者填寫(xiě)這一問(wèn)題進(jìn)行了解釋，解釋為研究者與受試者一起填寫(xiě)。核查中心認(rèn)為解釋不合理，未予采納。對(duì)其他溝通問(wèn)題未提出異議。
（四）噻康唑軟膏（受理號(hào)：CXHS1100007），申請(qǐng)人為上海通用藥業(yè)股份有限公司和上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，治療陰道真菌感染的隨機(jī)、單盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共3家，對(duì)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、南通大學(xué)附屬醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院等全部3家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)核查。
1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院有14例受試者的臨床研究簡(jiǎn)表中“療效評(píng)分”數(shù)據(jù)涂改，且無(wú)修改人簽字。有5例受試者的臨床研究簡(jiǎn)表與CRF“癥狀評(píng)分”數(shù)據(jù)不一致。上述數(shù)據(jù)涂改、判斷不一致的原因不明。
2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院所有受試者陰道分泌物檢查報(bào)告上均未見(jiàn)滴蟲(chóng)檢查結(jié)果，但CRF和原始記錄均記錄為陰性。
3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院除真菌培養(yǎng)檢查結(jié)果外，所有陰道分泌物檢查結(jié)果不能溯源。
4.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院被抽查的32例受試者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、尿妊娠、白帶檢查、陰道分泌物真菌培養(yǎng)的檢查報(bào)告溯源。其中，所有受試者的陰道分泌物真菌培養(yǎng)報(bào)告均不能溯源；有8例受試者篩選時(shí)未按試驗(yàn)方案要求做尿妊娠檢查即入組，但CRF記錄為陰性；有1例受試者血常規(guī)檢查報(bào)告不能溯源，有2例受試者的2例次血生化檢查報(bào)告不能溯源；有5例受試者的8例次白帶檢查報(bào)告不能溯源；受試者心電圖檢查結(jié)果僅有報(bào)告，未保存圖譜，不能溯源；機(jī)構(gòu)僅保存臨床研究簡(jiǎn)表（原始病歷）、CRF、知情同意書(shū)，其余文件資料均于2015年6月26日銷毀。
5.南通大學(xué)附屬醫(yī)院有166例次受試者的白帶涂片檢查在婦產(chǎn)科實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，為手寫(xiě)檢查報(bào)告，提供的檢查登記本中有42例次檢查結(jié)果未見(jiàn)，不能溯源。
6.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院066號(hào)受試者和004號(hào)受試者治療后ALT和AST檢查結(jié)果分別為41.2U/L和40.4U/L，研究者判斷為異常無(wú)臨床意義（NCS）；治療后第1次訪視ALT和AST檢查結(jié)果分別為57.1U/L和62.9U/L，治療后第2次訪視ALT和AST檢查結(jié)果分別為91.6U/L和73.8U/L，追蹤訪視ALT和AST檢查結(jié)果分別為146.8U/L和106U/L，未治療，未判斷與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系，也未隨訪至ALT和AST恢復(fù)正常，該AE未報(bào)。
7.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、南通大學(xué)附屬醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的部分受試者用藥日期在篩選期血生化檢查報(bào)告日期的前1—2天。
8.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院11例受試者未按試驗(yàn)方案規(guī)定在入組前和用藥后1周做心電圖檢查，其余受試者僅做了其中的一次。
9.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院004號(hào)受試者ALT檢查結(jié)果為90.7U/L，011號(hào)受試者ALT檢查結(jié)果為63.1U/L，符合排除標(biāo)準(zhǔn)（排除標(biāo)準(zhǔn)為肝功能≥1.5倍正常值，正常值范圍＜40.0U/L），但實(shí)際入組且完成試驗(yàn)。
10.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院有4例受試者治療后第1次訪視超窗1周以上，有5例受試者治療后第2次訪視超窗；統(tǒng)計(jì)報(bào)告中未做說(shuō)明。
11.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院061號(hào)受試者入組并完成治療后第1次訪視后失訪，但在總結(jié)報(bào)告脫落、剔除病例情況中未納入。
12.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院不能提供藥物保存溫濕度記錄。
13.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院存檔資料中無(wú)受試者鑒認(rèn)代碼表。
14.南通大學(xué)附屬醫(yī)院有6例受試者治療后第2次訪視時(shí)間存在超窗，超窗時(shí)間為7—30天不等。
15.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院221號(hào)受試者治療后第1次訪視超窗50天，與統(tǒng)計(jì)單位出具的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查報(bào)告不一致，統(tǒng)計(jì)單位解釋為超窗數(shù)據(jù)由研究者直接確認(rèn)，無(wú)答疑表。
16.南通大學(xué)附屬醫(yī)院分中心小結(jié)表中記錄該院篩選受試者60例，入組受試者60例，完成試驗(yàn)的受試者54例；受試者篩選表中記錄篩選受試者74例，其中61例受試者有簽署的知情同意書(shū)，入組受試者60例，完成試驗(yàn)的受試者54例。14例篩選失敗的受試者均未見(jiàn)臨床研究簡(jiǎn)表及相關(guān)檢查報(bào)告。
17.南通大學(xué)附屬醫(yī)院有3例受試者的知情同意書(shū)簽署日期由研究者代簽。
18.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院201號(hào)受試者無(wú)治療前血生化檢查結(jié)果，235號(hào)受試者無(wú)治療后7天血常規(guī)檢查結(jié)果。
19.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院有多例受試者的臨床研究簡(jiǎn)表中藥物發(fā)放回收記錄的數(shù)據(jù)與CRF不一致，且藥物包裝回收數(shù)量無(wú)法確定。
20.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院倫理委員會(huì)保存的審查會(huì)議簽到表和表決票為復(fù)印件，未能提供原件。
21.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院161號(hào)受試者知情同意書(shū)簽署日期晚于篩選日期2天。
22.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院有7例受試者無(wú)治療后第2次訪視的癥狀體征評(píng)分，但CRF記錄為完成病例。
2016年1月6日，核查中心與申請(qǐng)人上海通用藥業(yè)股份有限公司、上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司以及藥物臨床試驗(yàn)組長(zhǎng)單位的主要研究者，就發(fā)現(xiàn)的以下問(wèn)題進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)溝通：（1）復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院14例病例“療效評(píng)分”數(shù)據(jù)涂改的修改數(shù)據(jù)問(wèn)題；（2）南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院陰道分泌物檢測(cè)結(jié)果，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院部分尿妊娠、血常規(guī)、婦科檢查和心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告不可溯源的數(shù)據(jù)不可溯源問(wèn)題；（3）南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2例AE漏報(bào)的數(shù)據(jù)不完整問(wèn)題；（4）南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2例符合排除標(biāo)準(zhǔn)但實(shí)際入組且完成試驗(yàn)的不規(guī)范情況。申請(qǐng)人和主要研究者對(duì)所溝通問(wèn)題進(jìn)行了解釋和說(shuō)明，隨后又提交了紙質(zhì)的情況說(shuō)明，對(duì)以上問(wèn)題及其他不規(guī)范問(wèn)題進(jìn)行了說(shuō)明。核查中心對(duì)提交的情況說(shuō)明進(jìn)行了專家評(píng)審，評(píng)審意見(jiàn)為相關(guān)解釋不合理。
四、針對(duì)上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中存在的問(wèn)題，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對(duì)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假行為，分別由浙江省、上海市食品藥品監(jiān)督管理局予以立案調(diào)查，對(duì)其所承接的其他藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行延伸檢查。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局將在查清事實(shí)的基礎(chǔ)上，明確注冊(cè)申請(qǐng)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織的相關(guān)人員的責(zé)任，涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)責(zé)任人由衛(wèi)生計(jì)生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機(jī)關(guān)。相關(guān)調(diào)查結(jié)果和處理意見(jiàn)另行公布。
特此公告。
食品藥品監(jiān)管總局
2016年4月28日
信息來(lái)源：E藥經(jīng)理人
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