中藥新藥Ⅰ、Ⅱ期臨床研究現(xiàn)狀分析及建議
日期：2016/7/15
新藥臨床試驗(yàn)按照研究目的不同分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，即Ⅰ期是初試安全性、耐受性及早期藥物活性的研究；Ⅱ期是療效探索研究；Ⅲ期是療效確證研究。理論上Ⅰ、Ⅱ期臨床應(yīng)該探索研究，但是現(xiàn)實(shí)情況卻完全不一樣，多數(shù)中藥新藥臨床研究的研究目的混為一談，研究分期形而上學(xué)，研究結(jié)論值得商榷。
多數(shù)中藥新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)暴露量和亞人群分析不足
除了有效成分制劑外，多數(shù)中藥制劑Ⅰ期臨床試驗(yàn)無法通過藥代試驗(yàn)明確藥物體內(nèi)生物學(xué)行為，而是采用劑量爬坡試驗(yàn)使受試人群充分暴露在藥物下，明確藥物對(duì)人體的安全性和耐受性。但目前多數(shù)中藥Ⅰ臨床研究暴露量不足（與非臨長(zhǎng)、急毒數(shù)據(jù)支持有限亦有一定的關(guān)系），浮于形式，不能充分真實(shí)反映藥物體內(nèi)安全和耐受范圍。而且目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)多選擇 18~50 歲的健康受試者，缺乏老年、兒童及肝腎功能不全的亞人群研究資料，對(duì)潛在的受益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)存在影響。
多數(shù)中藥新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)失去“探索研究”本質(zhì)，類似小樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)
按照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理Ⅱ期試驗(yàn)的主要目的是為Ⅲ期臨床試驗(yàn)確定給藥劑量、給藥方案，針對(duì)性探索產(chǎn)品的治療特點(diǎn)。而實(shí)際臨床研究中Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)基本無區(qū)別只是樣本量不同。完全沒有體現(xiàn)出臨床試驗(yàn)分期的意義。
劑量探索研究，劑量設(shè)計(jì)隨意性大，量效研究的數(shù)據(jù)參考性差
目前一部分產(chǎn)品已經(jīng)在開展臨床劑量探索研究，但是由于缺乏前期非臨床量~效研究的數(shù)據(jù)支持，臨床劑量探索、劑量選擇的隨意性大，很少有提出依據(jù)或采用劑量遞增計(jì)算方法（改良的 Blachwell 法、改良的 Fibonacci 法等）確定探索劑量的案例。由于未按照嚴(yán)格臨床研究原理設(shè)計(jì)，部分產(chǎn)品提供的臨床量~效研究的數(shù)據(jù)僅具備一定的參考意義。
療程探索研究，治療終點(diǎn)設(shè)計(jì)教條，時(shí)效研究數(shù)據(jù)缺乏
基于多數(shù)中藥新藥難以求出 LD50，藥效學(xué)試驗(yàn)理化客觀指標(biāo)難于挖掘產(chǎn)品治療特點(diǎn)的現(xiàn)實(shí)情況下，在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)重點(diǎn)考慮治療終點(diǎn)和結(jié)局指標(biāo)設(shè)計(jì)，積累時(shí)~效研究數(shù)據(jù)，指導(dǎo)臨床給藥方案。但目前只有極少數(shù)中藥新藥開展療程探索研究。而在臨床用藥實(shí)際中，部分中成藥（特別是 OTC 藥品）就是超療程服用能較好地改善患者生命質(zhì)量。
僅按法規(guī)要求的最低樣本量設(shè)計(jì)難滿足Ⅱ期臨床探索研究的目的和要求
根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理，若產(chǎn)品為創(chuàng)新藥物，相關(guān)臨床探索研究工作量應(yīng)該較大，遠(yuǎn)非法規(guī)要求的最低病例數(shù)所能涵蓋的，而目前多數(shù)中藥新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的樣本量與法規(guī)要求的最低樣本量基本一致。而且疏于對(duì)對(duì)照藥靈敏度的考察，臨床界值設(shè)計(jì)合理性評(píng)價(jià)，對(duì)臵信度、顯著性水平等參數(shù)的考慮等。
因此，結(jié)合臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原理，Ⅱ期臨床試驗(yàn)不是小樣本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)于給藥方案和說明書要求的研究?jī)?nèi)容都可以包含，例如：
（1）在非臨研究數(shù)據(jù)支持的條件下探索性考察，主要成分的藥代參數(shù)；
（2）可能的合并用藥風(fēng)險(xiǎn)（蓮必治和氨基糖聯(lián)用的腎功能損害）；
（3）對(duì)于原發(fā)病/繼發(fā)病，抑制病灶/緩解癥狀的治療特點(diǎn)等。
根據(jù)研究安排，以上試驗(yàn)可同時(shí)進(jìn)行探討，或部分形成聯(lián)合研究。
信息來源：新康界
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